脊髓性肌萎缩症（SMA）

简要概述

什么是脊髓性肌萎缩症？一组肌肉无力疾病。它们是由于脊髓中控制肌肉（运动神经元）的某些神经细胞死亡所致。因此，SMA 被归类为运动神经元疾病。
有哪些不同的形式？对于具有 5 号染色体遗传缺陷的遗传性脊髓性肌萎缩症（5q 相关 SMA），医生主要区分 SMA 0 型、4 型的五种形式，或者根据症状分为不坐、坐和行走。还有一些散发性的形式，其遗传力不确定。
频率：罕见疾病；遗传性 SMA 影响大约七千分之一的新生儿。
症状：肌肉抽搐、进行性肌无力、肌肉萎缩、瘫痪。课程根据 SMA 的形式而有所不同。
原因：遗传性脊髓性肌萎缩症 1-4 型是由 5 号染色体上的基因缺陷（更具体地说是 SMN1 基因）造成的。因此，身体缺乏一种特殊的蛋白质，即SMN蛋白质。这种缺陷会损害脊髓中的运动神经元。
治疗：基因替代疗法或剪接调节剂药物给药是可能的。伴随物理治疗、言语治疗、疼痛治疗和心理治疗。如有必要，进行脊柱手术。治疗计划取决于 SMA 形式。
预后：对于遗传性近端 SMA，新的治疗方案具有因果效应，可以对病程产生积极影响。尽早开始治疗至关重要。尚未为每个患者提供治疗。如果不进行治疗，患有 1 型 SMA 的儿童通常会在头两年内死亡。 3型和4型的预期寿命几乎没有或没有减少。

什么是脊髓性肌萎缩症？

脊髓性肌萎缩症 (SMA) 中，脊髓中的某些神经细胞会死亡。它们通常控制肌肉，这就是专家将这些神经细胞称为运动神经元的原因。因此，SMA属于所谓的运动神经元疾病。

医生区分不同形式的脊髓性肌萎缩症。到目前为止，最大的一类是遗传性 SMA，其中靠近躯干（近端）的肌肉受到影响。它们基于特定的遗传缺陷。大约七千分之一的新生儿患有这种疾病。

脊髓性肌萎缩症总体上是一种罕见疾病。然而，它是第二常见的常染色体隐性遗传病。它也被认为是因遗传缺陷而导致婴儿或幼儿死亡的最常见原因。

脊髓性肌萎缩症有哪些不同形式？

医生区分遗传性 SMA 和散发性 SMA。脊髓性肌萎缩症的另一种分类主要是指首先受影响的肌肉群。从而有

近端 SMA：构成最大的 SMA 组，约占 90%。症状始于靠近躯干的肌肉，即近端肌肉。
非近端 SMA：这里，更远的肌肉群，例如手和脚的肌肉群，首先受到影响（远端 SMA）。在进一步的过程中，这些SMA还可以扩散到靠近身体中部的肌肉。

近端脊髓性肌萎缩

遗传性近端脊髓性肌萎缩症大多是基于特定遗传缺陷（5q 相关 SMA，5 号染色体缺陷）的疾病。这些又分为五种不同的形式（有时只提到类型 1 至 4）。分类基于首次症状出现的时间和病程。

0型脊髓性肌萎缩症

SMA 0 型是未出生或新生儿在出生后第七天患上该疾病的术语。例如，未出生的孩子很引人注目，因为它在子宫里几乎不动。受影响的新生儿出生后立即呼吸困难，关节几乎无法活动。通常，儿童会因呼吸衰弱而在六个月前死亡。

1型脊髓性肌萎缩症

肌肉无力会影响整个身体——医生也称之为“软弱婴儿综合症”。大多数未经治疗的 1 型 SMA 儿童会在两岁之前死亡。

2型脊髓性肌萎缩症

这种形式的 SMA 也称为“中度脊髓性肌萎缩症”或“慢性婴儿 SMA”。最初症状通常出现在 18 个月大之前。受影响的人的预期寿命有时会显着缩短。

3型脊髓性肌萎缩症

它也被称为“青少年脊髓性肌萎缩症”或“库格伯格-韦兰德病”。这种 SMA 通常在 18 个月后、成年早期之前开始。肌肉无力比 1 型或 2 型更轻微，受影响的个体的预期寿命仅略有缩短。

如果症状出现在三岁之前，医生将其称为 SMA 3a 型。之后，他们将其称为 SMA 3b 型。

4型脊髓性肌萎缩症

各种形式之间的过渡是流畅的。在某些情况下，这使得很难做出明确的区分。此外，一些遗传倾向对相应疾病的严重程度也起着重要作用。

此外，新疗法会影响脊髓性肌萎缩症的实际进展。因此，医学专家根据患者的症状和能力制定了分类：

无法坐立：受影响的人无法独立坐立或根本无法坐立。这主要包括受 SMA 1 型和 2 型影响的患者。在极少数情况下，这也会影响晚期 SMA 3 型患者。

坐者（能够坐）：受影响的个体可以独立坐至少十秒钟，而无需支撑自己。最常见的是，这些患者是患有 2 型或 3 型 SMA 的儿童和青少年，但 SMA 1 患者如果接受了新的治疗方法，也可以成为“保姆”。

其他脊髓性肌萎缩症

除了这些近端肌肉萎缩症之外，还有其他形式的脊髓性肌萎缩症。例如，这些包括罕见的远端脊髓性肌萎缩症，也是遗传性的。在这些疾病中，症状通常始于远离身体的肌肉群。

对于偶发性 SMA，遗传性尚未得到证实。此外，无法建立家族聚集性。在文献中，这些包括：

平山型（青少年远端 SMA，15 岁左右发病，影响手臂肌肉，即使不治疗通常也会停止，甚至可能改善）
Vulpian-Bernhard 型（也称为“连枷臂”综合征，发病于肩带，通常在 40 岁之后）
Duchenne-Aran 型（最初影响手部肌肉，扩散至躯干，通常在 30 岁之后）
腓骨型（“连枷腿”综合征，首先影响小腿肌肉）
进行性延髓麻痹（言语和吞咽障碍，影响约 20% 的肌萎缩侧索硬化症患者）

脊髓延髓肌萎缩症

脊髓延髓或球脊髓肌萎缩症（肯尼迪型，肯尼迪综合征）是一种遗传性疾病。它通常开始于青年至中年时期。这种特殊形式的 SMA 以 X 连锁隐性方式遗传，因此仅影响男性（因为男性只有一条 X 染色体，而女性中第二条健康的 X 染色体占主导地位，可以弥补缺陷）。

通常的症状是腿部、手臂或肩膀靠近身体的肌肉以及舌头和喉咙肌肉无力。因此，受影响的人会出现说话和吞咽问题。他们还抱怨颤抖、肌肉痉挛和抽搐。受影响的男性也经常出现睾丸萎缩并且不育。此外，乳腺增大（男性乳房发育症）。

脊髓延髓肌萎缩通常进展缓慢。预期寿命几乎不受限制。

如何识别脊髓性肌萎缩症？

1 型婴儿脊髓性肌萎缩症的症状

对于 1 型 SMA，症状在出生后的前六个月就已经出现。出现全身性肌肉无力，即影响整个身体的无力。此外，肌肉彼此之间的张力也会降低。医生将此称为肌肉张力减退。

在新生儿中，这种肌肉无力最初表现为典型的腿部姿势，让人想起躺着的青蛙（青蛙腿姿势）。双腿弯曲，膝盖向外弯曲，脚向内弯曲。独立抬起或保持头部通常也是不可能的。

患有 1 型 SMA 的儿童在高龄时无法独立坐着或行走。许多孩子也无法说话，因为舌头肌肉也可能受到影响。

通常脊柱的弯曲度也会增加（脊柱侧弯）。向前弯曲和蹲伏的姿势会导致进一步的呼吸问题。特征是呼吸非常快且浅（呼吸急促）。

2 型中度脊髓性肌萎缩症的症状

2 型脊髓性肌萎缩症通常要到出生后第 18 个月到第 1 个月才会出现第一个症状。受影响的儿童可以独立坐着，但通常无法学会站立或行走。总体而言，肌无力的进展速度比 XNUMX 型肌无力慢。

在 2 型 SMA 中，随着时间的推移，也会出现与严重婴儿型 SMA 类似的症状，例如脊柱变形。由于肌肉和肌腱缩短（挛缩），关节变得僵硬。其他症状包括手颤抖和舌头肌肉抽搐。

3 型青少年脊髓性肌萎缩症的症状

经过几年的时间，患者的表现会下降：起初，受影响的人发现很难进行体育活动或爬楼梯，但最终也难以携带购物袋等。许多年后，3 型脊髓性肌萎缩症使行走和任何其他活动变得困难或不可能，即使是老年患者也是如此。

然而，总体而言，与其他两种疾病（1 型和 2 型）相比，其症状不太明显，并且许多受影响者的生活质量在很长一段时间内几乎不会受到限制。

成人4型脊髓性肌萎缩症的症状

这种非常罕见的进行性肌肉萎缩开始于成年期，通常是在三十岁之后。它最初影响腿部和臀部肌肉。随着疾病的进展，肌肉无力也会蔓延到肩膀和手臂。

临床表现与青少年 3 型 SMA 相似，但进行性肌无力甚至比 3 型 SMA 更慢。

脊髓性肌萎缩症是由什么原因引起的？

遗传缺陷

在大多数情况下，脊髓性肌萎缩症是一种遗传性疾病（遗传性 SMA）。典型 SMA 近端形式的原因是受影响者的遗传物质中存在缺陷信息。在这种情况下，1号染色体上所谓的SMN5基因就不起作用了。

SMN1 基因携带称为 SMN 的重要蛋白质分子的信息（即蓝图）。 SMN 代表“运动神经元的存活”。如果没有 SMN 蛋白分子，运动神经元会随着时间的推移而死亡。

诚然，体内也存在相关的SMN2基因，原则上它能够“补偿”无功能的SMN1遗传信息。但这通常只在很小的程度上发生。这意味着 SMN1 基因的功能丧失（未经治疗）通常无法通过完整的 SMN2 基因拷贝来完全补偿。

常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传

人类的遗传信息是重复存在的。因此，每个人也有两份 SMN1 基因——一份来自父亲，一份来自母亲。儿童时期的近端脊髓性肌萎缩症通常以常染色体隐性方式遗传。

大约每 45 个人就有 SMA 易感性的携带者。一对夫妇如果双方都是携带者，则其孩子患病的风险为 25%。

在青春期的少数病例中，尤其是成年期的脊髓性肌萎缩症也遵循常染色体显性遗传模式。在显性遗传的情况下，有缺陷的基因已经发挥作用，受影响的个体就会生病。然而，前面提到的5号染色体上的基因缺陷却并非如此。这些 5q 相关 SMA 总是以常染色体隐性方式遗传。

其他形式 SMA 的遗传

非近端脊髓性肌萎缩症也可以遗传。脊柱延髓特殊形式（肯尼迪型）通过性染色体 X 染色体隐性遗传（此处受影响的是包含男性性激素对接位点蓝图的基因变体）。另一方面，在零星形式中，遗传是不确定的。在这种情况下，第二运动神经元死亡的确切原因尚不清楚。

考试与诊断

记录病史（既往史）

对于每种疾病，医生首先询问出现的症状和之前的病程。对于婴儿和小孩，父母会报告孩子行为的变化和异常。特别是在遗传性疾病的情况下，医生还会关注家族的疾病史。

体检

基本上，医生通过对孩子进行身体检查来发现运动发育异常。例如，他测试孩子们是否可以独立地保持头部直立，独立地坐着或移动手臂或腿（取决于他们的年龄）。

对于疑似脊髓性肌萎缩症的年龄较大的儿童和成人，需要进行补充性的身体压力和功能测试。在这些测试中，医生检查受影响的人可以集中多少力量以及他或她可以维持多长时间。他还检查耐力。

基因检测

检测（遗传性）脊髓性肌萎缩症最可靠的方法是遗传分析。医生寻找 SMN1 基因改变（突变）的证据，以及存在的 SMN2 拷贝数。 SMN2 基因拷贝可能会大量出现，然后可以部分补偿有缺陷的 SMN1 基因。

自 2021 年秋季起，遗传性 SMA（5q 相关）的血液检测成为新生儿筛查的一部分。检查费用由法定健康保险承担。在大多数情况下，血滴是在新生儿出生后的头三天内从脚跟处采集的。

一般来说，（遗传性）SMA 应尽早诊断和治疗。因此，根据形式和可用的治疗，在脊髓运动神经元受到不可挽回的损害之前，运动发育可能会受到积极影响。

SMA 进一步检查

此外，医生还会安排血液检查。如果存在脊髓性肌萎缩，某些参数可能会改变：例如，肌酸激酶（CK，一种典型的肌肉酶）水平升高。

此外，由于 SMA 会限制呼吸功能，因此医生会检查肺功能。如果可能的话，他们会使用肺活量测定法来测量肺部的功能。为了检测夜间缺氧，多导睡眠图很有用。在这里，他们在患者睡眠时监测心率和血氧饱和度等重要参数。

脊髓性肌萎缩症的治疗

脊髓性肌萎缩症的治疗很复杂。长期以来，任何形式的 SMA 都无法进行因果治疗。然而，由于医学研究的进步，出现了新的治疗方案，可以从根本上帮助患有近端 SMA（5 号染色体上的 SMN 基因缺陷）的患者。

在其他方面，医生专注于减轻症状并为受影响的个体提供尽可能最好的支持（例如物理治疗、呼吸治疗、心理治疗、必要时进行手术）。

药物治疗

目标是使患者的身体能够独立产生足够量的 SMN 蛋白，这对运动神经元至关重要。

脊髓性肌萎缩症可采用以下治疗方案：

剪接调节剂（nusinersen、risdiplam）：这些药物直接干扰信使 RNA 分子的加工。在此过程中，他们加强了从完整的 SMN2 基因中传递更多 SMN 蛋白的过程。
基因替代疗法（Onasemnogene Abeparvovec）：这种疗法直接干扰人类基因组。 SMN1 基因的缺陷副本被受影响细胞中的外部传递的功能性基因构建体所取代。

拼接调制器

在 SMN1 基因缺陷的情况下，身体也可以产生 SMN 蛋白作为相关 SMN2 基因的替代品。替代 SMN2 基因“介入”，但这还不够。原因是 SMN2 蛋白通常太短并且会快速降解。

为此，首先读取基因组中的 SMN2 基因。产生了初步的 SMN2 信使 RNA。除其他外，它还必须通过称为拼接的过程进行进一步处理。只有这样，成熟的信使RNA才会出现。特殊的细胞复合体，即核糖体，最终读取成熟的信使RNA，从而产生SMN2蛋白。而正是这种蛋白质被缩短且不稳定，被迅速降解，从而无法接管SMN1的功能。

为了改变这一点，活性物质 nusinersen 和 risdiplam 影响初级信使 RNA 的进一步加工。因此，这些所谓的剪接调节剂最终会增加可用 SMN 蛋白的数量，从而确保充足的供应。

努西纳森

nusinersen 药物是一种所谓的“反义寡核苷酸”（ASO）。它于 2017 年获得欧洲药品管理局批准。ASO 是人工生产的、经过特殊改造的 RNA 分子。它们以有针对性且精确贴合的方式与 SMN2 信使 RNA 结合。通过这种方式，它们可以防止在人体细胞中进行错误的进一步处理。

Nusinersen 通过一种称为腰椎穿刺的程序进行给药。这意味着用注射器将药物注入椎管内。这种疗法每隔几个月定期重复一次。在治疗的第一年，患者接受六剂，然后每年接受三剂。

患者通常对药物的耐受性良好。 Nusinersen 可以使疾病的病程更加有利。研究表明，许多患者的活动能力得到改善：在许多情况下可以自由坐着并独立转动身体。腰椎穿刺会产生副作用和并发症（例如头痛、脑膜感染）。

里斯迪普兰

欧洲药品管理局于 2021 年 5 月批准 risdiplam 作为第三种治疗 1q 相关 SMA（3-2 型或一到四个 SMNXNUMX 基因拷贝）的药物。 Risdiplam 每天以溶解粉末形式通过口腔或饲管服用。确切的剂量是根据年龄和体重计算的。

研究表明，risdiplam 可以提高婴儿的生存机会以及实现重要发育里程碑的可能性。例如，接受该药物治疗一年的 12 名婴儿中，有 41 名能够在无人协助的情况下坐起至少 25 秒钟。如果不进行治疗，这是不可能的。在接受 risdiplam 治疗的 XNUMX 至 XNUMX 岁患者中，整体运动技能得到改善。

risdiplam 的常见副作用包括胃肠道不适、皮疹、发烧和尿路感染。

基因替代疗法

治疗近端脊髓性肌萎缩症的另一种方法依赖于所谓的基因替代疗法。有缺陷的 SMN1 基因（进行性 SMA 的起点）被新的功能基因拷贝“取代”。

以此原理发挥作用的活性成分 Onasemnogene Abeparvovec (AVXS-101) 于 2020 年 XNUMX 月获得欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于治疗婴儿和儿童。

Onasemnogene Abeparvovec 可将人类 SMN1 基因的功能性副本引入脊髓和脑干受影响的细胞中。这是通过某些充当新遗传物质“渡轮”的病毒——所谓的腺相关病毒载体（AAV 载体）来实现的。

载体基因构建体通过静脉输注到血流中一次，然后分布到全身。由于幼儿的血脑屏障尚未完全发育，这些载体也可以进入脊髓组织。

通过将这些载体优先结合到运动神经元的特殊表面结构，这些载体优先吸收遗传物质，以便随后自行产生 SMN 蛋白。

治疗可以改善运动功能并导致持续的发育成功（例如在没有支撑的情况下坐着、爬行和行走）。

通常只有在首次出现症状之前开始基因治疗，才有可能实现与年龄相适应的运动发育。治疗由专门的神经肌肉治疗中心提供。

理疗学

物理治疗仍然是 SMA 治疗的重要支柱。并非所有形式的 SMA 都可以通过新的治疗方法来治疗。定期运动疗法旨在保持身体能力并减缓肌肉退化。

物理治疗师被动地移动已经瘫痪的身体部位。另一方面，主动运动则经过训练以支持肌肉的灵活性和力量。此外，按摩或热疗和冷疗也有帮助。这些也有助于放松，在某些情况下，还可以减缓进一步的退化。

根据患者的需要，可能会提供额外的帮助。其中包括支持和稳定关节活动性的硬壳矫形器。或者支撑紧身胸衣，保证躯干一定程度的稳定性。

言语治疗

物理治疗师和语言治疗师都为患者提供有针对性的呼吸治疗。

接种疫苗

由于 SMA 通常会影响呼吸，因此受影响的人应尽可能保护自己的呼吸道。医生确保受影响的人定期更新疫苗接种保护，特别是针对肺炎球菌、百日咳和流感的疫苗。

此外，帕利珠单抗针对 RS 病毒（呼吸道合胞病毒）的预防性治疗在生命的头两年可能有用。

止痛治疗

疼痛治疗发挥着重要作用，尤其是在疾病的晚期阶段。医生使用止痛药物来减轻受影响者的痛苦。

手术

由于脊髓性肌萎缩症可导致脊柱严重弯曲（脊柱侧弯），医生有时会考虑手术治疗。这样做时，他们有针对性地强化脊柱。

心理治疗护理

脊髓性肌萎缩症等神经肌肉疾病给患者带来巨大的心理压力。患者和家属在心理治疗指导的个人和小组会议中处理诊断，并制定更好地应对疾病的策略。

自助团体和患者权益团体也提供重要的支持。他们为受影响的个人及其亲属提供信息、建议和支持，以应对 SMA 疾病的挑战。

姑息疗法

如果 SMA 非常严重，建议进行姑息治疗。姑息治疗全面陪伴受影响者生命的最后阶段。目的是尽可能保持生活质量，减轻身心痛苦，尽量减少疾病造成的社会负担。

脊髓性肌萎缩症康复的机会

通过剪接调节剂和基因替代疗法的新治疗方案在治疗近端 SMA 方面具有巨大潜力，尤其是在（非常）早期开始治疗的情况下。然而，仍然缺乏可靠的长期预后的数据。只有进一步的研究和密切的药物安全监测才能在未来（几个月和）几年内提供进一步的确定性。有了新的药物，至少可以想象长期控制甚至治愈疾病。

0 型和 1 型 SMA 通常是一种严重的疾病。患有这种疾病的儿童的预期寿命非常有限（如果不进行治疗）。全身肌肉无力迅速增加也会影响呼吸。结果就是急性肺炎，甚至呼吸衰竭。受影响的儿童在出生后的最初几年内死亡，对于 0 型 SMA，通常在出生后六个月内死亡。

对于 3 型 SMA，预后明显更好，特别是如果首次症状出现较晚。经过几年的时间，性能逐渐恶化。到了老年，轮椅甚至永久护理可能变得必要。然而，预期寿命几乎不受 3 型脊髓性肌萎缩症的限制。

成人脊髓性肌萎缩症（4 型）的进展速度甚至比 3 型还要慢，并且受影响的个体通常具有正常的预期寿命。