恶性黑色素瘤：药物治疗

治疗目标

  • 改善预后
  • 姑息治疗

治疗建议 [S3 指南]

  • 第一行 治疗：整体切除（手术切除整个肿瘤，即保持安全距离）。
  • 治疗 用于局部区域转移（III 期）[S3 指南]。
    • 卫星和在途 转移 （区域性肿瘤转移形成于距原发肿瘤 2 cm 以上且位于引流淋巴管中）：如果存在 R0 切除的可能性（无残留肿瘤）→ 卫星和传输中转移的手术治疗。
    • 淋巴 节点 转移: 感染 前哨淋巴结 最大转移直径为 0.1 mm 可以，从 1.0 mm 应提供 淋巴 节点解剖注意：黑色素瘤- 特异性存活率不受影响（si. u. “Surgical 治疗“）。
  • II期（IIA、IIB、IIC）：佐剂 全身治疗.
  • III 期（IIIA、IIIB、IIIC、IIID）：以前在 IV 期成功使用的药物现在已获得批准用于 III 期的辅助情况（作为辅助/补充或支持系统治疗）：
    • AJCC 2017 肿瘤 III 期 AD 患者应接受抗 PD1 抗体的辅助治疗。
    • 具有 BRAF V2017E 或 V600K 突变的 AJCC 600 肿瘤 III 期 AD 患者应接受 BRAF 和 MEK 抑制剂的辅助治疗。
      • 达拉非尼 + 曲美替尼
      • 尼武单抗
      • 派姆单抗
  • 第四阶段（远 转移 现在）：手术， 放疗 （放射），佐剂 尼武单抗, 化疗，联合化学免疫疗法和“靶向疗法”。
    • AJCC 2017 IV 期肿瘤 (NED) 患者应接受抗 PD1 抗体的辅助治疗。
    • 对于 BRAF V600 突变，BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂或检查点抑制剂治疗（PD-1 单药治疗或 PD1+CTLA-4） 抗体疗法) 应提供。 目前，没有关于 BRAF/MEK 抑制剂和检查点抑制剂的最佳序贯治疗的数据。
    • 在 c-KIT 抑制剂敏感的 c-KIT 突变中，c-KIT 激酶抑制剂 4 是免疫检查点抑制剂免疫治疗失败后靶向治疗的一种选择。
    • In 黑色素瘤 对于不可切除的转移灶（无法手术切除的子肿瘤）的患者，应评估使用检查点抑制剂进行免疫治疗的选择。 在这种情况下，PD-1 抗体 或它们的组合 伊匹单抗 在无进展生存期（无疾病进展的生存期）方面优于伊匹单抗单药治疗。 此外，PD-1 抗体 单药治疗优于 伊匹单抗 在总生存期。
      • 大约四分之三的患者完全缓解 黑色素瘤 接受 PD-1 抑制剂治疗的患者，这意味着他们在 3 年后仍然没有复发，即患者已经战胜了 癌症 很有可能。 当发生复发（疾病复发）时，完全缓解率比首次尝试治疗低约 4 倍。
    • 如果更好的治疗方案（BRAF/MEK 抑制剂或 PD-1 抗体) 不是一种选择，单一化疗与 达卡巴嗪 可作为一种既定的系统疗法提供给具有不可切除转移灶的黑色素瘤患者。
  • 无法操作：系统治疗（见下文）：
    • 尼武单抗
    • 派姆单抗
    • 伊匹单抗
    • 达拉非尼 + 曲美替尼
    • 恩科拉非尼 + 比美替尼
    • 纳武单抗 + 易普利姆玛
    • 威罗非尼 + 考比替尼
    • (T-VEC)*

* 瘤内（“进入肿瘤”）注射可诱发继发性全身效应。 细胞生长抑制剂用于恶性黑色素瘤的以下适应症：

  • 无法手术的复发性肿瘤（肿瘤复发）。
  • 无法手术的区域转移（子肿瘤）。
  • 远处转移

以下方案用于晚期恶性黑色素瘤：

  • BHD 方案与 BCNU、羟基脲和 DTIC。
  • 博来霉素、长春新碱、CCNU、DTIC 的 BOLD 方案
  • DVP 方案与 DTIC、长春地辛和 顺铂.
  • CarboTax 方案与 卡铂 和 紫杉醇.
  • 吉西他滨和硫丹的 GemTreo 方案

此外，还使用了以下内容： 达卡巴嗪, 替莫唑胺 (TMZ)，福替莫司汀。

晚期患者 恶性黑色素瘤 （IV 期）与靶向治疗（见下文）或免疫治疗的一线治疗相比，获益相同 化疗 （看上面）。 BRAF/MEK 或检查点抑制剂的总生存率显着提高（生存率高 31%。）。 由于治疗方案不断修改，此处未提供有关活性成分和剂量的详细信息。 其他治疗方法（“靶向治疗”）。

  • BRaf 抑制剂、CTLA-4 抗体：
    • 维拉非尼 （癌基因 B-Raf 的选择性抑制剂，一种丝氨酸/苏氨酸激酶）——该药物干扰黑色素瘤的信号通路。 一半的黑色素瘤在 BRAF 中有突变 基因. 这会开启信号通路，导致细胞不受控制地分裂。 “维拉非尼 靶向这种突变并关闭信号通路[活性成分自 2012 年 XNUMX 月起在欧盟获得批准]。 Dabrafenib 是另一种可用的药物 关于 vemurafenib 的警告：
      • 可能促进发病 慢性淋巴细胞性白血病 （CLL）。
      • 威罗非尼治疗前、治疗中或治疗后即刻接受放疗的患者发生严重放射损伤病例
    • 达拉非尼 （BRAF 激酶抑制剂；用于黑色素瘤细胞中存在特定基因改变（B-RAF 突变）的患者） – 适应症：不可切除或转移性黑色素瘤。
    • 伊匹单抗 （阻断蛋白质 CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4），下调 T 细胞活性） – 适应症：晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤。
    • MAPK通路抑制剂 曲美替尼 用于具有 BRAF V600 突变的晚期或转移性黑色素瘤作为单一疗法或与 达拉非尼.
    • 柯美替尼 （来自 MEK 抑制剂组的激酶抑制剂）自 2015 年 XNUMX 月起获批与 威罗非尼 用于治疗晚期 恶性黑色素瘤, 在患有 BRAF V600 突变的转移性或不能手术的黑色素瘤的成人中。红手字：主要出血事件的证据（包括颅内和颅内出血） 消化道出血）并增加 肌酸 磷酸激酶 (CPK) 水平和横纹肌溶解 Cobimetinib.
  • PD-1免疫检查点抑制剂（抗PD-1疗法）：
    • 纳武单抗 – 适应症：
      • 患有晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤的成人患者，无论 BRAF 突变状态如何。具有 BRAF V600 野生型肿瘤的未预先治疗的患者在接受治疗时具有显着的额外益处 尼武单抗.
      • 黑色素瘤的辅助治疗 淋巴 成人完全切除后的淋巴结受累或转移。
    • 副作用： 疲劳 (24.8%), 瘙痒 (17%), 腹泻。 （13％），皮疹（13％）， 恶心 （12％）。
    • 派姆单抗——60 岁以上的患者比年轻患者的反应更好——适应症：
      • 用于晚期、不可切除或已经转移的治疗 恶性黑色素瘤.
      • 用于成人完全切除后淋巴结受累的肿瘤 III 期黑色素瘤的辅助治疗的单一疗法。
      • 作为治疗成功的临床标志，迄今为止仅建立了白癜风/白斑病（可能与白癜风/白斑病相结合） 头发 在脸上， 头 与身体）。
  • PD-1（“程序性细胞死亡1蛋白”）的组合 抗体疗法 CTLA4（“细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4”）抑制剂 ipilimumab 已被证明在无进展生存期方面具有优势。
  • 另见“进一步治疗”。

BRAF抑制的副作用：关节痛（关节疼痛), 脱发 (脱发），皮疹（皮疹）， 疲劳 (疲倦), 光敏性, 恶心 和瘙痒; 乳头状瘤和鳞状细胞癌。

其他适应症

  • 在皮肤黑色素瘤（尤其是溃疡性黑色素瘤）患者中，25 个月的干扰素 α-2b（IFN）给药优于仅 13 个月的更高剂量给药
  • 黑色素瘤患者（第 4 期） 脑 转移：接受检查点阻断免疫治疗的患者平均存活时间是未接受免疫治疗的患者的两倍多（12.4 个月 vs 5.2 个月）； 他们的 5 年生存率也更好，在未接受免疫治疗的患者中分别为 28.1% 和 11.1%。
  • 与检查点抑制剂联合治疗 尼武单抗 并且易普利姆玛也有效对抗 脑 恶性黑色素瘤患者的转移。 Nivolumab 与 PD-1 受体结合，ipilimumab 与 CTLA-4 蛋白结合； 因此，两者都可以防止肿瘤细胞逃避 T 细胞攻击。 最初给予nivolumab和ipilimumab联合治疗最多4个周期，然后继续使用nivolumab治疗直至肿瘤进展复发。结果：6个月后64%和9个月后60%的患者未复发。 生存率分别为 92% 和 83%，作者估计 1 年生存率可能高达 82%。 在发表时，中位随访时间为 14 个月。
  • 品质与效率研究所 健康 护理 (IQWiG)： 达拉非尼 和 曲美替尼 与更长的生存期和更少或更晚的复发相关。Dabrafenib plus 曲美替尼 被批准用于完全切除、手术切除病变组织后患有 BRAF V600 突变的 III 期黑色素瘤成人的辅助治疗。
  • KEYNOTE-001：5 年数据证实了长期抗肿瘤活性和耐受性 pembrolizumab 在晚期黑色素瘤中。 在总体人群中，16% 达到了完全缓解，24% 达到了部分缓解； 初治患者在 25% 的病例中获得完全缓解，在 27% 的病例中获得部分缓解。 在完全缓解的患者中，分别有 89% 和 92% 的患者在评估时仍在进行中。